日本組織球性腫瘍研究会（JAHN）

1996年に、全国のランゲルハンス細胞球症（Langerhans cell histiocytosis: LCH）に関心のある小児科医が中心となり、日本LCH研究会（Japan LCH Study Group：JLSG）を設立し、2009年にNPO法人となりました。そして、2025年に、小児に多いLCH以外に成人に多いErdheim-Chester病などを含めた、幅広い組織球性腫瘍を対象として疫学研究、病態研究、治療研究の推進を計ることを目的として、日本組織性腫瘍研究会（Japan Association for Histiocytic Neoplasms: JAHN）に名称が変更されました。

組織球性腫瘍（炎症性骨髄腫瘍）とは

LCHとは組織球増殖性疾患の主たるもので、骨、骨髄、皮膚、リンパ節、肺、肝臓、脾臓、脳などあらゆる臓器が侵されます。LCHの病変部には、骨髄由来の未熟樹状細胞と様々な炎症細胞が集簇し、その相互作用により高度の炎症が生じ、組織が破壊されます。2010年に、LCH細胞にはMAPキナーゼ経路の遺伝子に発がん性変異が認められることは判明し、「炎症性骨髄腫瘍」と認識されるようになりました。発症年令のピークは0－3歳の年少児ですが、新生児から高齢者まで小児、成人ともに見られ、全体の2/3は小児期に、1/3は成人で発症します。

LCHの日本での年間発症数は数十例と推定さる希少疾患です。そのため、一般の方はもちろん、医師にも正しく認識されていないことが、LCHの治療において最大の問題点です。また、世界でもLCHに適応が認められている薬剤はビンブラスチンだけ、有効とされるシタラビンなどの薬剤が健康保険制度下で適応症として認められていないことも大きな問題です。このようなLCHの問題点は希少・難治性疾患克服を目指す国際会議（ICORD）でも取り上げられています。

疾患の経過としては、急激な経過をたどり死亡する例が約8%の小児に見られます。多くは緩慢に経過しますが、半数が再発し、再発例では特に、難聴、肝不全、呼吸不全のほか、中枢神経浸潤による尿崩症、中枢神経変性による脳障害など多くの後遺症をもたらしQOLの低下を招きます。

日本LCH研究会が発足した1996年以前は、各施設が手探りで独自に治療する状態で、治療に当たる主治医同志のコミュニケーションも少なく、疫学、病態、治療研究についての検討の場も十分でなく、LCHの患者さんが必ずしも適切な医療を受けているとはいえない状況にありました。1996年以来、JLSGが中心となって先ず小児LCHの多施設共同治療研究を推し進めてきました。その後、成人のLCHについても多施設共同治療研究が模索されています。LCHの治療は病期により異なりますが、大多数を占める多病変型では小児、成人とも抗がん剤治療が必要になります。主な薬剤はシタラビン（AraC）、ビンクリスチン（VCR）、ビンブラスチン（VBL）やステロイド剤になります。2010年にLCH細胞にBRAFやMEK1などのMAPキナーゼ経路の遺伝子変異があることが明らかになりました。2023年に、ダブラフェニブ（BRAF阻害薬）とトラメチニブ（MEK阻害薬）の併用療法が、BRAF V600E変異を有する組織球性腫瘍に適応承認され、進行・再発例に使用できるようになりました。ほかに特殊な治療法として骨病変に対するビスフォスフォネート、中枢神経変性疾患に対する大量γグロブリン（IVIG）療法などが含まれます。また、難治例に対しては造血細胞移植が行われることもあります。

LCH以外の組織球性腫瘍

LCHは「炎症性骨髄腫瘍」と認識されるようになりましたが、「炎症性骨髄腫瘍」にはLCH以外に、乳幼児に多くみられる黄色肉芽腫やAYA世代にみられるRosai-Dorfman-Destombes病、中高年に多くみられるErdheim-Chester病などがあり、これらはLCHに併発（LCHと同時またはLCH発症年余を経て）することがわかってきました。これらは、LCHよりもさらに稀であり、その診療は手探り状態で、診断に時間を要することがしばしばあり、標準的治療はありません。当研究会では、これらの疾患も対象とし、活動を進めています。

これまでのJAHNの活動状況

(1)LCHの治療研究

JAHNの前身JLSGでは、LCHの全国の疫学調査、多施設共同治療研究、それに付随する病態に関する基礎的共同研究を行い、年2－3回全国的な研究会を開催し、毎年秋に開催される組織球症の国際学会であるHistiocyte Societyでも研究成果を発表してきました。

JLSGによる全国多施設治療研究のためのJLSG-96プロトコールには91例が登録され、その治療成績は2006年にCancer (2006; 107: 613-9.)に掲載され、欧米のプロトコールに比べ死亡率が極めて低いことが明らかとなりました。治療成績のデータ解析結果の一部は2008年のPediatric Blood & Cancer (2008; 50:931-2.)にも掲載されました。

2002年にはJLSG-96を改訂したJLSG-02プロトコールによる治療研究を開始し、300例以上の登録を得ました。その多臓器型の治療成績をJLSG-96のそれと比較検討し、2016年にInternational Journal of Hematology （2016; 104: 99-109.）に発表しました。寛解導入療法の強化および治療期間の延長によって再発率は有意に低下しました。多発骨型の治療成績は2018年にInternational Journal of Hematology （2018; 108:192-8.)に報告しました。

通常の化学療法で治癒しない難治例に対しては造血細胞移植が行われますが、2020年にInternational Journal of Hematology （2020; 111: 137-48.）に日本のLCHに対する造血細胞移植の成績についてまとめて報告しました。

小児のLCHがJLSGにより全国規模でのスタデイが可能になっている反面、成人LCH患者の疫学や治療内容、治療成績については長らく不明でした。2002年になって初めてJLSGにより成人LCHに対するパイロット研究を開始し、その結果を2013年のInternational Journal of Hematology （2013; 97: 103-8.）に報告しました。

小児LCHに対する臨床試験は、日本小児がん研究グループ（JCCG）のHLH/LCH委員会による、2012年からのLCH-12臨床試験(Morimoto A, et al.　Int J Hematol.2023; 118: 107-18)へと引き継がれ、2019年からのLCH-19MS/MFB臨床試験が現在進行中です。

(2)LCHの長期予後研究

JLSGではJLSG-96とJLSG-02に登録された症例の予後調査から、これまで小児LCHについて予想もしていなかった新しい晩期合併症として、中枢神経変性症が少なからず発症することを明らかにし、これらの症例の神経症状の進行を止めるためにIVIGが有効であることを提唱しています(Pediatric Blood & Cancer 2008; 50: 308-11.; Haematologica 2008; 93: 615-8.; International Journal of Hematology. 2015; 101: 191-7.)。

JLSG-96とJLSG-02に登録された症例の10年以上に及ぶ長期予後調査については、中枢性尿崩症がLCH診断後経時的に発症頻度が増加すること、中枢性尿崩症を合併した例は中枢神経変性の頻度が高いことを2019年のPediatric Blood & Cancer（2019; 66: e27454）、2021年のBritish Journal of Haematology（2021; 192: 615-620）に報告しました。

JLSG-96/02プロトコールに登録され治療された患者様は引き続き、その後の経過を追跡中です。

(3)LCHの基礎研究

京都府立医大の石井るみ子ら、自治医大の翁由紀子らによるLCH患者様の血液検体を用いた生化学的研究、高知大学病理学教室の村上一郎らや自治医大の早瀬朋美らによるLCH病変検体を用いた遺伝子解析研究が行われてきました。その結果は2006年にPediatric Blood & Cancer (2006; 47: 194-9.)、2014年と2017年のCytokine（2014; 70: 194-7.; 2017; 97:73-9.）に掲載され、LCHの病勢を反映する新たな生化学マーカーとなることを日本から世界に発信しました。また、2011年にVirchow Archives （2011; 459: 227-34.) にSHP-1発現との関連を、2014年にHuman Pathology （2014; 45: 119-26.）にMerkel cell polyomavirusとの関連を、2020年にInternational Journal of Hematology （2020; 112: 560-567）にBRAF/MEK1遺伝子変異について報告しました。

(4)組織球性腫瘍の広報活動

LCHという稀な疾患について患者さまのご家族やLCHの治療に携わる医療従事者の参考にして頂くために2005年にホームページを開き、疾患の解説や論文紹介、セカンドオピニオンの案内を行っています。そのアクセス数は年々増加し、2016年以降は年間6万件に達しています。

希少・難治性疾患克服を目指す国際会議（ICORD）の活動への、LCHのこどもさんを持つご両親やご本人がLCHに罹患された患者さま達のためのLCH患者会に協力し、毎年、全国患者会を開催しています。また、LCHについてより多くの方々に啓発するため、2019年より家庭の医療情報Web siteの「いしゃまち」に、LCHに関する連載を計14回行いました。

前述したように、近年、若年性黄色肉芽腫やErdheim-Chester病、Rosai-Dorfman-Destombes病などの、LCHよりもさらに稀な炎症性骨髄腫瘍も、MAPキナーゼ経路の遺伝子に変異がみられる炎症性骨髄腫瘍として注目を集めており、これらの疾患についても、ホームページなどで啓発活動を行っています。

LCHを含めた組織球性腫瘍があまりにも稀な疾患であるため、このような稀な病気の治療研究に関わる費用を捻出することは大きな困難を伴います。国際的なHistiocyte Societyの研究活動や学術集会開催費用も米国やヨーロッパを中心とした寄付活動で賄われています。